Auf diese Frage gibt es noch keine gesicherte Antwort. Man weiß, dass die Symptome von PSP durch einen Verfall von Nervenzellen in zwar wenigen, aber sehr wichtigen Bereichen im Inneren des Gehirns, dem Hirnstamm, hervorgerufen werden. Einer dieser Bereiche (substantia nigra) ist auch bei Parkinson betroffen. Die Schädigung dieses Bereichs führt zu den Bewegungsstörungen, die sowohl bei PSP als auch bei Parkinson auftreten.
Es handelt sich bei PSP nicht um einen genetischen Defekt, und PSP ist auch nicht ansteckend. Hier endet das einigermaßen gesicherte Wissen leider schon. Über den Grund, aus dem die Nervenzellen abgebaut werden, gibt es verschiedene Theorien.
Eine Annahme ist, dass ein Virus den Körper infiziert, aber Jahre oder Jahrzehnte vergehen können, bevor er wirksam wird (bzw. er vielleicht gar nicht ausbricht). Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entsteht so. Eine andere Möglichkeit ist, dass zufällige genetische Mutationen den Zellabbau im Gehirn verursachen.
Eine dritte These wird in Zusammenhang mit zwei Inseln, Guam und Guadeloupe, diskutiert. Dort gibt es Krankheiten, die PSP (bzw. Parkinson und Alzheimer, die beide mit der PSP verwandt sind) sehr ähneln. Für Guam und Guadeloupe gibt es sehr deutliche Anzeichen dafür, dass eine Substanz die Krankheit auslöst, die es nur auf diesen Inseln gibt. Aus dieser Beobachtung leitet man ab, dass vielleicht auch PSP durch eine Substanz, irgend ein Gift etwa, verursacht wird.
Eine weitere These geht von freien Radikalen als Ursache für PSP aus. Freie Radikale entstehen als Abfallprodukte beim Stoffwechsel der Zelle. Normalerweise werden sie von sog. Antioxidanzien (z.B. Vitamine C, E und A) abgefangen. Möglicherweise reagieren die freien Radikale manchmal auch mit wichtigen Zellbestandteilen, schädigen sie und führen so zu einer PSP.
Manche Forschungsgruppen sehen einen Zusammenhang zwischen den freien Radikalen und der Tatsache, dass bei der PSP ein bestimmter Bestandteil der Nervenzellen geschädigt wird: das Tau-Protein. Das Tau Protein hat eine wichtige Funktion für den Transport von Nährstoffen innerhalb der Zelle: Es hält die Mikrotubuli (so etwas wie "Schienenstränge", auf denen der Nährstofftransport stattfindet) zusammen. Im Verlaufe der PSP verändern sich die Tau-Proteine so, dass sie die Mikrotubuli nicht mehr richtig bündeln. Der Nährstofftransport ist gestört und weit vom Zellkern entfernte Teile der Zelle werden nicht mehr ausreichend versorgt.
Diese Veränderung der Tau-Proteine wird nicht nur bei PSP beobachtet, sondern auch bei der Alzheimerschen Krankheit (aber nicht bei Parkinson). Vor allem im Zusammenhang mit Alzheimer wird an diesem Thema weltweit geforscht.